Механизам процеса апоптозе

Процес апоптозе може се грубо поделити на следеће фазе:

Пријем сигнала апоптозе → интеракција између молекула који регулишу апоптозу → активација протеолитичког ензима (Каспасе) → улазак у континуирани процес реакције

Фаза покретања

Покретање апоптозе је отварање или затварање низа контролних прекидача у ћелији након што ћелија осети одговарајући сигнални стимуланс. Различити спољни фактори започињу апоптозу на различите начине, што резултира различитом трансдукцијом сигнала. Објективно гледано, разумевање система преноса сигнала у процесу апоптозе ћелије је још увек непотпуно. Јаснији путеви су:

1) Мембрански рецепторски пут ћелијске апоптозе: различити спољни фактори су иницијатори ћелијске апоптозе. Они могу пренети сигнале апоптозе кроз различите системе за трансдукцију сигнала и изазвати апоптозу ћелије. Узмимо Фас ФасЛ као пример:

Фас је трансмембрански протеин, који припада суперфамилији рецептора фактора туморске некрозе. Може да започне трансдукцију сигнала апоптозе и да изазове ћелијску апоптозу везивањем за ФасЛ. Његова активација укључује низ корака: прво, лиганд индукује тримеризацију рецептора, а затим формира комплекс који индукује апоптозу на ћелијској мембрани, који укључује Фас повезан протеин ФАДД са доменом смрти. Фас, такође познат као ЦД95, је рецепторски молекул који се састоји од 325 аминокиселина. Једном када се Фас веже за лиганд ФасЛ, може покренути смртоносну трансдукцију сигнала кроз Фас молекуле, што на крају изазива низ карактеристичних промена у ћелијама и ћелијску смрт. Као универзално изражен рецепторски молекул, Фас се може појавити на површини многих врста ћелија, али експресија ФасЛ-а има своје карактеристике. Обично се појављује само у активираним Т ћелијама и НК ћелијама. Стога, активиране имуне ћелије убице могу најефикасније убити циљне ћелије путем апоптозе. Интрацелуларни сегмент молекула Фас има посебан домен смрти (ДД). Након комбинације тримерног Фас и ФасЛ, домени смрти три молекула Фас се групишу, привлачећи други протеин ФАДД са истим доменом смрти у цитоплазми. ФАДД је конексин у транскрипцији сигнала смрти, који се састоји од два дела: Ц терминала (ДД домен) и Н терминала (ДЕД). ДД домен је одговоран за везивање са ДД доменом на интрацелуларном сегменту Фас молекула. Протеин затим повезује другу следећу компоненту са ДЕД-ом са ДЕД-ом, што узрокује да се Н-сегмент ДЕД одмах укрсти са неактивним зимогеном каспазе 8, полимеризујући више молекула каспазе 8. Молекул каспазе 8 се затим конвертује из једноланчаног зимогена у активни дволанчани протеин, изазивајући накнадну каскадну реакцију, наиме каспазе. Ове последње се активирају као зимоген, изазивајући следећу каскадну реакцију. Долази до апоптозе. Стога је пут апоптозе изазван ТНФ-ом сличан овоме

2) Биохемијски путеви ослобађања цитокрома Ц и активације каспаза

Митохондрије су контролни центар животних активности ћелије. Они нису само центар ћелијског респираторног ланца и оксидативне фосфорилације, већ и центар регулације ћелијске апоптозе. Резултати су показали да је ослобађање цитокрома Ц из митохондрија кључни корак апоптозе. Цитохром Ц који се ослобађа у цитоплазму може да се комбинује са фактором 1 који је повезан са апоптозом (Апаф-1) у присуству дАТП да би формирао полимер и промовисао каспазу-9 да се комбинује са њом и формира апоптотска тела. Каспаза-9 је активирана, а активирана каспаза-9 може да активира друге каспазе, као што је каспаза-3, да изазове апоптозу. Поред тога, митохондрије такође ослобађају факторе који индукују апоптозу, као што је АИФ, који учествују у активацији каспазе. Може се видети да релевантне компоненте апоптотичких тела постоје у различитим деловима нормалних ћелија. Фактори који промовишу апоптозу могу индуковати ослобађање цитокрома Ц и формирање апоптотичких тела. Очигледно, регулација ослобађања цитокрома Ц из митохондрија је кључно питање у проучавању молекуларног механизма апоптозе. Већина фактора који стимулишу апоптозу активирају пут апоптозе кроз митохондрије. Верује се да се цитокром Ц такође ослобађа из митохондрија путем апоптозе посредоване рецепторима. На пример, у ћелијама које реагују на Фас, ћелија типа 1 (тип 1) садржи довољно каспазе 8, коју рецептор смрти може активирати да изазове апоптозу. Прекомерна експресија Бцл-2 у овим ћелијама не инхибира Фас индуковану апоптозу. У другој врсти ћелија (тип2 2), као што су хепатоцити, активација каспазе 8 посредована Фас рецептором не може да достигне веома висок ниво. Према томе, апоптотички сигнал у таквим ћелијама треба да буде појачан апоптотичким митохондријским путем, а Бид, протеин породице Бцл-2 који садржи само БХ3 домен, је гласник који преноси апоптотички сигнал од ензима цистолизе 8 до митохондрија. .