Цудетакестат (БЛД-0409) ЦАС број:1782070-21-6 обећавајући лек који нуди значајан потенцијал у борби против ИПФ-а

Кудетаксестат (БЛД-0409) је орални мали молекул који циља на ензим аутотаксин (АТКС) неконкурентном инхибицијом. АТКС је излучени ензим који производи већину лизофосфатидне киселине (ЛПА). Повећана активност АТКС-а и прекомерна производња ЛПА изазивају вишеструке нежељене патофизиолошке појаве укључујући активацију миофибробласта. Активирани миофибробласти луче протеине екстрацелуларног матрикса који се агрегирају у фибротичне лезије. У претклиничким студијама, кудетаксестат је показао директну антифибротичну активност и разликовање биохемијских карактеристика.

Кудетаксестат није био ни супстрат ни инхибитор П-гп у физиолошки релевантним концентрацијама. Није примећена значајна промена у концентрацији нинтеданиба у плазми када је кудетаксестат истовремено примењен код пацова.

Кудетаксестат је слаб инхибитор П-гп када се или кинидин или нинтеданиб користе као супстрат. Кудетаксестат не мења значајно изложеност нинтеданибу када се истовремено даје ин виво пацовима.

Увод: Кудетаксестат је диференциран, некомпетитивни инхибитор аутотаксина малих молекула који се развија као дневни орални третман за идиопатску плућну фиброзу (ИПФ), системску склерозу-интерстицијалну болест плућа (ССц-ИЛД) и друге фиброзне болести.
Методе: У почетку је спроведена серија претклиничких ин витро и ек виво биохемијских тестова, заједно са фармакокинетичким (ПК) и фармаколошким студијама (модел мишјег блеомицина), да би се проценила потентност и активност кудетаксетата. Четири студије фазе 1 са здравим добровољцима (Н=216) су затим завршене да би се проценила безбедност/подношљивост заједно са ПК и фармакодинамичком (ПД) активношћу. Ово укључује двоструко слепу, плацебом контролисану САД/МАД студију [НЦТ04146805]; студија релативне биорасположивости [НЦТ04814472]; студија интеракције ЦИП супстрата [НЦТ04814498]; и интеракција лек-лек (ДДИ) са одобреним стандардним терапијама неге (СОЦ) (нинтеданиб или пирфенидон) за ИПФ [НЦТ04939467]. Резултати: Кудетаксестат је ин витро задржао потенцију против свог циља без обзира на концентрацију супстрата. Показао је значајну антифибротичну активност у више ин виво претклиничких модела. Нивои ЛПА у плазми (Ц18:2) мерени су у САД/МАД студији и повећање дозе је довело до трајнијег смањења ЛПА у 24-сатним интервалима дозирања. Када се дозира истовремено са нинтеданибом или пирфенидоном, укупна изложеност за сваки од ових СОЦ терапеутика није значајно промењена. Није било озбиљних нежељених догађаја (САЕ) повезаних са лековима ни у једном од четири испитивања на људима прве фазе.

Закључак: Кудетаксестат је потенцијални први у класи, некомпетитивни (алостерични) инхибитор аутотаксина са снажном претклиничком антифибротичном активношћу и добрим ПК/ПД корелацијама у клиничким испитивањима фазе 1. Овај корпус података даје образложење дозе за фазу 2 клиничког развоја кудетаксетата у ИПФ са или без СОЦ.